Politiinspektør Lohmann er klar for fiskeferien sin, men må hurtig og motvillig innstille den når han får en telefon om at en Interpol-agent er funnet drept. Agenten skal ha båret med seg en attachéveske med planene for et samarbeid mellom Chicago-mafiaen og en europeisk forbryterorganisasjon, men den er sporløst forsvunnet. FBI sender spesialagent Joe Como for å arbeide med Lohmann, men Lohmann fatter snart mistanke mot Comos egentlige identitet. Når Lohmann finner en notatbok der navnet doktor Mabuse står nedtegnet, innser han at han er på sporet av noe skummelt…