Hellboy (Ron Perlman) stod opp av flammene fra Helvete under den andre verdenskrig og ble bragt til denne verden av den onde og gale Grigori Rasputin. Med det for øye å begå ondskap. Hellboys skjebne var forutbestemt til å være en forkynner av apokalypsen, men slik gikk det ikke. Han ble reddet av allierte styrker, ledet av Professor Broom (John Hurt), grunnleggeren av den hemmelige organisasjonen B.P.R.D - "Byrå for overnaturlig forsking og vitenskap". Broom tok Hellboy under sine vinger og videreutviklet hans ekstraordinære og overnaturlige evner. Til tross for Hellboys opprinnelige ondskap, blir han selve symbolet på det gode. En viktig kraft i kampen mot de onde kreftene, som stadig truer med å nedkjempe vår verden. I B.P.R.D. sitt hovedkvarter blir Hellboy en del av en unaturlig familie som ikluderer den telepatiske Abe Sapien og Liz Sherman, en kvinne med såkalte pyro-kinetiske evner. Sammen er de gjemt unna det samfunnet de er skapt for å beskytte mot den onde Rasputin, som på sin side gjør alt for å få Hellboy over på sin side. Så de sammen kan sørge for verdens undergang.