Muppetsene legger ut på et overnaturlig og utenomjordisk eventyr i håp om å finne noe ut om Gonzos fortid, og oppdager at Gonzos familie er romvesener fra en fjern planet! Gonzo får så en beskjed om at familien kommer på besøk…fra verdensrommet! Men da han på Miss Piggys TV-show, UFO-Mania, avslører at vennlige utenomjordinger skal komme, tar et hemmelig statlig byrå, med K. Edgar Singer i spissen, Gonzo til fange, og går ganske langt for å få vite når hans utenomjordiske familie vil komme. Nå er det bare Muppetene, anført av Kermit og Miss Piggy, som kan redde Gonzo, og gjøre verden trygg for den vennlige utenomjordiske invasjonen! Muppets Fra Verdensrommet er en stjernespekket nærkontakt med utenomjordisk moro!