Sherlock Holmes har alltid vært den smarteste i sin tid, til nå. Men en ny, kriminell mesterhjerne, Professor Moriarty (Jared Harris) dukker opp som en intellektuell utfordring for Holmes. Med sin evne til ondskap og totale mangel på samvittighet, får han taket på selveste Holmes. Når kronprinsen av Østerrike blir funnet død, ser bevisene ut til å peke mot selvmord, i hvert fall ifølge Inspector Lestrade (Eddie Marsan). Men Sherlock Holmes skjønner at prinsen har vært utsatt for mord - et mord som bare er en liten del av en større, illevarslende plan, - iverksatt av en viss Professor Moriarty. Etterforskningen har visse fordelaktige sider når den fører Holmes til en hemmelig "gentlemen's club", der både Sherlock og hans bror, Mycroft Holmes (Stephen Fry), skåler for Dr. Watsons siste dag som ungkar. Her møter også Holmes Sim (Noomi Rapace), en mystisk spåkone, som ser mer enn hun avslører og gjennom sin uvitende deltakelse i mordet på kronprinsen er morderens neste mål. Holmes klarer så vidt å redde livet hennes, og som takk blir hun motvillig med på å hjelpe ham. Etterforskningen blir enda mer farlig når den fører Holmes, Watson og Sim over kontinentet fra England til Frankrike og Tyskland, og videre til Sveits. Men den utspekulerte Moriarty er alltid et steg foran med sitt nett av død og ødeleggelse, og hvis han lykkes vil han kunne endre historien for alltid.