Pluto Nash havner i trøbbel når han nekter å selge nattklubben sin til den lokale mafiaen, som også planlegger å ta over herredømmet på månen. Nash får imidlertid uventet hjelp av en vakker kvinne, som har reist fra jorden til månen for å forbedre sine sangtalenter. Denne brokete skare består videre av Nashs skytegale mor, hans livvakt, roboten Bruno og hans beste venn, en italiensk sanger.