I sesong 4 ser vi Monk få et nærmere forhold til sin nye assistent Natalie (Traylor Howard), alenemoren som bistår Monk, ikke bare med hans lammende fobier, men også med oppklaring av forbrytelsene han etterforsker. Et oppgjør med en rivaliserende privatdetektiv, Marty Eels (Jason Alexander), markerer startskuddet for en ny sesong der vi får viktig informasjon om Monks fortid.