Den største forbrytelsen er en storslått og dramatisk film basert på virkelige hendelser som strekker seg fra 30-tallet til fredsdagen 1945. Fortellingen om familien Braude står i sentrum for handlingen. En vanlig norsk arbeiderfamilie som inntil disse skjebnesvangre dagene hadde levd sitt liv i trygghet på Grünerløkka. Der levde de med sine drømmer for livet og ambisjoner for fremtiden, men fikk sin skjebne beseglet av det faktum at de var jøder. Skrekkslagne og uvitende om sin skjebne tvinges de under dekk på det store lasteskipet Donau. Skipet forlater Oslo med totalt 529 norske jøder ombord. Endestasjonen er utryddelsesleiren Auschwitz.